La regione Esquilina corrisponde alla parte più meridionale di quel complesso sistema di rilievi che si staccavano dal vasto pianoro dove sorgono attualmente le Terme di Diocleziano, e dal quale si diramavano anche il Quirinale e il Viminale. Il colle si divideva sostanzialmente nelle due sommità minori del Cispio – corrispondente alla zona dove sorge attualmente la chiesa di S. Maria Maggiore – e dell’Oppio, dove è situato il vasto complesso delle Terme di Traiano. 

Abitata già in epoca protostorica, come proverebbero alcune tombe dell’VIII secolo a.C., la collina dell’Esquilino deve comunque il suo nome (come farebbe pensare la comparazione inquilinus- exquilinus) all’aver costituito per molto tempo soltanto un sobborgo della città posto al di fuori dei più antichi limiti territoriali urbani. La tradizione attribuisce al re Servio Tullio, il cui regno è da collocare verso la metà del VI secolo a.C., l’annessione del colle al territorio cittadino. Nella prima suddivisione «Serviana», detta delle «quattro regioni» (Suburana, Esquilina, Collina, Palatina), il colle fu compreso in gran parte nella seconda ripartizione territoriale. L’antico sistema amministrativo rimase in vita fino al 7 a.C., quando Augusto provvide a dare alla città un nuovo assetto urbanistico, dividendo il territorio in 14 settori. Con la nuova divisione augustea, l’Esquilino venne compreso quasi completamente nella V regione (Esquiliae), corrispondente alla parte orientale della città che si estendeva fino alla zona detta «ad Spem Veterem» dov’è l’attuale Porta Maggiore. Da qui entravano i più importanti acquedotti della città; quattro di questi: l’Acqua Marcia, la Tepula, la Giulia e l’acquedotto dell’Aniene vecchio percorrevano la sommità del colle e alimentavano le numerose abitazioni e gli edifici pubblici della zona. Con la costruzione delle Mura Aureliane, l’Esquilino dovette perdere (come altre zone periferiche) parte del suo territorio, tagliato dalle mura stesse che seguivano in più punti un percorso obbligato, dettato dalle necessità difensive. La regione Esquilina, la più estesa dopo quelle del Transtiberim (XIV) e dell’Alta Semita (VI), era probabilmente la zona più fittamente popolata di tutta la città, con le numerose abitazioni di tipo popolare addensate prevalentemente nelle parti basse, e le ricche dimore concentrate soprattutto sulle sommità della collina. In proporzione all’ampiezza e alla densità di popolazione, l’Esquilino era invece relativamente povero di edifici pubblici. Tra quelli ancora in parte esistenti o menzionati dalle fonti, possiamo ricordare le Terme di Tito e di Traiano e il grande mercato del Macellum Liviae; il tempio di Giunone Lucina (protettrice delle nascite) sul vicus Patricius, quelli di Diana e della Fortuna eretti da Servio Tullio, il tempio della Tellus e quello di Minerva Medica (presso la via Merulana). La regione era attraversata da numerose e importanti strade, che in alcuni casi hanno contribuito a determinare il tracciato delle vie medievali e moderne. Lungo il confine nord-occidentale correva l’Argiletum, che, partendo dal Foro Romano, si biforcava nei due rami del vicus Patricius (attuale via Urbana) e del clivus Suburanus. Quest’ultima strada, passando tra le due alture secondarie del Cispio e dell’Oppio, attraversava il popoloso quartiere della Suburra e usciva dalla Porta Esquilina (Arco di Gallieno) delle Mura «Serviane». Da questo punto iniziava la via Labicana, che prendeva nome dalla colonia di Labicum situata a 15 miglia da Roma, che in epoca imperiale uscirà dalla Porta Maggiore delle Mura Aureliane. A nord, lungo il tratto delle Mura «Serviane» compreso tra le porte Esquilina e Viminale, in corrispondenza dell’Aggere (il terrapieno posto a rinforzo del settore orientale dell’antica cinta difensiva), due strade fiancheggiavano le mura all’interno e all’esterno della città. Un altro importante asse viario era costituito da una lunga strada che attraversava la regione correndo in senso nord-sud, dall’attuale piazza Vittorio alla zona dell’ospedale di S. Giovanni, tagliando la moderna via Merulana. F. A.